Lettre d’actualités – Accès au marché et régulation financière des médicaments et dispositifs médicaux – France

Faits

Pour Janssen-Cilag

Par un arrêté du 5 septembre 2024, les ministres compétents ont inscrit trois spécialités DARZALEX (daratumumab) sur la liste prévue à l’article L. 162-18-1 du Code de la sécurité sociale (« CSS »), pour l’indication : « en association avec Kyprolis (carfilzomib) et dexaméthasone, chez les patients adultes atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur ».

Cette indication ne disposait pas d’AMM, ni d’autorisation d’accès précoce (« AAP »), ni de cadre de prescription compassionnelle (« CPC »). Elle ne faisait pas non plus l’objet d’une inscription sur les listes L.162-17 du CSS (liste ville) ou L. 5123-2 du Code de santé publique (« CSP ») (agrément collectivités).

Janssen-Cilag a demandé l’annulation pour excès de pouvoir de cet arrêté, en invoquant des moyens relatifs à la compétence des ministres, à la régularité procédurale et à la légalité du fondement juridique utilisé.

Pour Merck

Par un arrêté du 5 septembre 2024, les ministres compétents ont inscrit deux spécialités BAVENCIO (avelumab) sur la liste prévue à l’article L. 162-18-1 du CSS, pour l’indication : « en association avec l’axitinib dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé ».

Cette indication ne disposait ni d’AMM, ni d’AAP, ni de CPC. Elle ne faisait pas non plus l’objet d’une inscription sur les listes L. 162-17 du CSS (liste ville) ou L. 5123-2 du CSP (agrément collectivités).

Merck a demandé l’annulation pour excès de pouvoir de cet arrêté, en invoquant des moyens relatifs à la compétence des ministres, à la régularité procédurale et à la légalité du fondement juridique utilisé.

èLes décisions d’inscription reposent sur le dispositif dérogatoire introduit par l’article 59 de la loi n° 2021-1754 du 23 décembre 2021 (Loi de Financement de la Sécurité sociale pour 2022), codifié à l’article L. 162-18-1 du CSS. Ce dispositif permet la prise en charge transitoire de spécialités utilisées en association avec une spécialité déjà inscrite, sous réserve du versement d’une remise assise sur le chiffre d’affaires généré dans cette indication (mécanisme dit d’« AMM miroir »).

Enseignements clés :

• Cette décision confirme la validité du dispositif des AMM miroirs au motif qu’il permet une prise en charge transitoire d’une spécialité sans AMM dans une indication d’association

• A mon sens malgré cette décision la validité du dispositif des AMM miroirs reste une question mal tranchée, qui doit être reposée au CE sous un autre angle, avec des chances de succès fortes

 Le CE a jugé, sur la base des arguments qui lui ont été soumis :

Sur la légalité externe

• Compétence des ministres : le CE rappelle que l’arrêté a été pris après l’acceptation, le 16 juillet 2024, de la démission du Gouvernement, mais relève des affaires courantes. Les ministres demeuraient compétents pour l’adopter.
• Respect de la procédure contradictoire (R. 163-59, III du CSS) : un courrier d’intention a été adressé à Janssen-Cilag le 24 juin 2024, accompagné du projet de barème de remises. L’entreprise a transmis des observations écrites le 8 juillet 2024, et le délai a été prolongé au 30 juillet 2024 après la publication effective de l’arrêté fixant le barème (journal officiel du 9 juillet 2024). En somme, le CE juge que le principe du contradictoire a été respecté.
• Absence de publication du barème des remises avant notification : le barème a été joint en projet au courrier du 24 juin et a été publié au Journal officiel le 9 juillet. Le délai a été prolongé afin d’en tenir compte. Ainsi, le CE estime qu’aucune méconnaissance des droits de la défense ne doit être retenue.
• Directive Transparence 89/105/CEE : Le CE précise que cette directive n’est applicable qu’aux décisions de non-inscription. L’arrêté contesté ayant pour effet de permettre la prise en charge, la directive n’était pas applicable.

Sur la légalité interne

• Directive 2015/1535 : les articles L. 162-18-1 et R. 163-59 à R. 163-64 du CSS, issus du décret n° 2023-518 du 27 juin 2023, ne constituent pas des règles techniques au sens de la directive. Ainsi, ils n’avaient pas à être notifiés à la Commission européenne.
• Directive 89/105/CEE, art. 6 : le CE écarte également le moyen tiré de l’absence de critères objectifs et vérifiables pour les décisions d’inscription. Il confirme que les articles L. 162-18-1 et R. 163-59 à R. 163-64 du CSS n’entrent pas dans le champ de cette directive.
• Directive 2001/83/CE et règlement 726/2004 : le CE rappelle que l’article 5, §1 de la directive 2001/83/CE autorise les États membres à prévoir un accès dérogatoire pour des médicaments sans AMM, dans certaines conditions. L’arrêté contesté ne vaut pas autorisation de mise sur le marché, mais permet une prise en charge transitoire, sur prescription médicale, conformément à la jurisprudence CJUE, 29 mars 2012, C-185/10 (Pologne).
• Erreur manifeste d’appréciation : le CE rejette le moyen selon lequel l’arrêté ne prévoirait pas de garantie suffisante pour encadrer la fin d’inscription. Il constate que le régime est structuré (inscription temporaire, conditionnée à l’obtention ultérieure d’une AMM) et proportionné.
• Cumul avec remises conventionnelles : le moyen est écarté, faute de précisions suffisantes sur le prétendu conflit entre avec les remises prévues à l’article L. 162-18-1 du CSS et autres remises conventionnelles.
• Base de calcul des remises : le CE confirme la légalité du calcul sur la base du chiffre d’affaires HT, ventilé par indication d’association, selon les codages transmis.
• Contrôle des données de facturation : le CE valide le recours aux codages précisés dans la note d’information du 7 août 2024, publiée au BO Santé du 14 août 2024. Il écarte les griefs relatifs à une prétendue impossibilité de contrôle, dès lors que :
  • aucun autre distributeur parallèle n’est identifié ;
  • l’indication d’association ne peut être utilisée sans dexaméthasone ;
  • il n’existe pas de risque démontré de surestimation du chiffre d’affaires.

Faits

Par une décision du 4 mai 2016, le Comité économique des produits de santé (« CEPS ») a décidé de retirer la spécialité XEROLAN des Laboratoires Crinex de la liste des spécialités remboursables (article L.162-17 du Code de la sécurité sociale (« CSS »)).

Cette décision a été attaquée devant le CE en 2016 par le laboratoire. Le CE, dans une décision du 21 février 2018 (n° 404964), a jugé le recours irrecevable car cette décision ne constituait pas un acte faisant grief susceptible de recours direct.

En 2021, l’Assurance maladie a opposé ce retrait comme fondement à un recouvrement d’indu.

Les Laboratoires Crinex ont donc saisi le tribunal administratif (« TA ») de Melun en 2022 pour contester à nouveau la décision du CEPS du 4 mai 2016, cette fois par la voie de l’exception d’illégalité, en lien avec la procédure de remboursement d’indu.

Le TA de Melun devait répondre à la question suivante : la décision de retrait de remboursement d’une spécialité prise par le CEPS en 2016 est-elle susceptible de recours autonome, ou bien doit-elle faire l’objet d’un contentieux incident dans le cadre d’une procédure ultérieure (recouvrement, opposition, etc.) ?

Enseignements clés:

• Par cette décision, le CE confirme le principe selon lequel une décision du CEPS peut engager la responsabilité de l’Etat. La Haute juridiction décide toutefois que, en l’espèce, une décision de refus de hausse de prix n’est pas de nature à justifier d’une telle indemnisation dès lors que le laboratoire ne démontre pas de lien de causalité avec les préjudices allégués (perte de marge, arrêt de commercialisation).

Faits :

Les sociétés Travere Therapeutics Ireland et Medipha ont saisi le Tribunal administratif de Paris (« TA ») pour contester plusieurs décisions du Comité économique des produits de santé (« CEPS ») :

• (i) la décision du 22 mai 2023, fixant le prix de référence de la spécialité Kolbam®, ainsi que les décisions implicites de rejet des recours gracieux formés contre cette décision ;
• (ii) la décision du 10 octobre 2024, fixant le montant de la remise due au titre de l’année 2023, calculé sur la base de ce prix de référence.

La ministre du travail, de la santé, de la solidarités et des familles a soulevé une exception d’incompétence, en soutenant que le CE est seul compétent. Le TA se déclare incompétent et ordonne le renvoi des deux requêtes au CE.

Enseignements clés:

• Le débat sur le caractère réglementaire ou non des décisions en matière de remises a été initié de longue date.

• Le prix de référence, à savoir le prix unilatéral fixé par le CEPS pour fixer une remise de débouclage, est une mesure de prix donc a un caractère réglementaire.

• En revanche la remise constitue une décision individuelle. Toutefois, en raison de la connexité de la décision fixant le prix de référence et de celle calculant la remise sur la base de ce prix, le CE est compétent. Cette solution n’est pas nouvelle et avait été confirmée par le CE (CE, Eusa Pharma, 19 mai 2021, 436534).

Faits :

La société Biogen a sollicité la restitution de 55 570 € de taxe sur la valeur ajoutée (« TVA »), acquittée au titre des remises conventionnelles versées au Comité économique des produits de santé (« CEPS ») pour les années 2020 et 2021, en application de l’article L. 162-18 du Code de la sécurité sociale (« CSS»).

Par une décision du 10 février 2022, l’administration fiscale a partiellement fait droit à la réclamation contentieuse déposée par Biogen le 16 décembre 2021, accordant une restitution de 2 646 147 € mais rejetant le reliquat de 55 570 € au motif que ce montant devait être regardé comme « taxe comprise », dès lors que les ordres de versement ne comportaient pas d’indication expresse relative à la TVA (TVA dite « en dedans »).

Biogen soutenait notamment que :

• la décision de rejet partiel était entachée d’un défaut de motivation ;
• la TVA devait être calculée « en dehors » (hors taxe), puisque les factures émises aux clients mentionnaient expressément la TVA ;
• les ordres de versement émis par le CEPS ne sauraient constituer des factures rectificatives, faute de relation commerciale avec l’État ;
• le prix des médicaments étant fixé hors taxe, les remises conventionnelles devaient également être appréhendées hors taxe.

Enseignements clés :

• Dans la ligne de notre immense victoire et du revirement de jurisprudence de la Cour de cassation en faveur du laboratoire Alexion (Cass., 20 mars 2025, 22-23.927) sur la déductibilité des remises versées à l’assurance maladie du chiffre d’affaires des laboratoires, le tribunal administratif a fait droit à l’un de mes batailles connexes : les remises s’entendent HT et non TTC. Ce raisonnement est fondé sur les modalités de négociation de ces remises avec le Comité économique dans les contrats de prix.

Faits :

La société Novartis contestait la décision du CEPS du 21 juillet 2023 ayant fixé, pour Tabrecta®, un prix de référence de 18,39 € (avec une décote de 30 % sur ALIMTA) pour le calcul de la remise unilatérale post accès dérogatoire due au titre du chiffre d’affaires réalisé entre le 1^er janvier 2016 et le 10 août 2023.

Tabrecta a bénéficié d’ATU nominatives du 26 juin 2019 au 17 juin 2021 puis d’une ATU de cohorte (« ATUc »).

L’ATUc s’est interrompue le 10 août 2022 (arrêté du 2 août 2022) et n’a pas été suivie d’une autorisation d’accès précoce post-AMM ou d’un remboursement de droit commun, en raison d’un SMR insuffisant (avis défavorable de la HAS le 18 janvier 2023).

Pour cette raison, une période obligatoire de continuité des traitements a été mise en œuvre du 10 août 2022 au 10 août 2023.

Le CE rejette l’ensemble des demandes de Novartis et valide la méthode de calcul du CEPS et juge que :

• Le chiffre d’affaires retenu pour le calcul du montant de la remise de débouclage doit comprendre celui réalisé (i) lors de la période antérieure à la réforme (1^er juillet 2021) et (ii) lors de la période de continuité de traitements.

   

• Le CEPS n’a pas à justifier davantage le choix du comparateur dès lors que celui-ci figure parmi les comparateurs cliniquement pertinents (CCP) identifiés par la HAS.

   

• La motivation du pourcentage de décote de 30% par rapport au prix du comparateur est jugée justifiée en présence d’un SMRi.

Enseignements clés :

• S’agissant de l’application de la remise de débouclage à la période de continuité de traitement, cette décision ne nous semble pas apporter de nouveauté majeure étant donné que ce point est légalement fondé.

• En revanche, sur l’absence de nécessité de motiver le choix d’un comparateur parmi les CCP, cette position nous paraît fortement contestable, en particulier au regard de la pratique du CEPS concernant la tarification des médicaments d’ASMR V et parfois IV au regard du prix du comparateur le moins cher, alors même que cette position n’est plus justifiée réglementairement.

Faits :

La société Zentiva France (« Zentiva ») conteste la décision du 24 novembre 2022 par laquelle l’ANSM lui a infligé une sanction financière de 254 095 € pour information tardive d’un risque de rupture de stock concernant la spécialité Furosémide Zentiva 500 mg, médicament d’intérêt thérapeutique majeur (« MITM »).

L’alerte avait été transmise le 16 septembre 2021 pour une rupture attendue à compter du 20 septembre 2021. La société demande l’annulation ou, à titre subsidiaire, la réduction de la sanction prononcée par l’ANSM.

Le tribunal a considéré que :

• Un manquement à l’obligation d’information de l’ANSM d’un risque de rupture peut être sanctionné, même en l’absence de rupture effective.
• Le critère d’individualisation des sanctions exigé est rempli de par la méthode de calcul des lignes directrices.
• Les circonstances atténuantes doivent être prises en compte (absence de rupture, diligence de l’entreprise, mise en conformité).
• Une réduction du taux de sanction est possible si l’industriel démontre une réactivité post-manquement. Le juge relève une circonstance atténuante et considère le taux de base de 7,5 % du chiffre d’affaires comme excessif au regard du contexte :
  •  Aucune rupture effective d’approvisionnement n’a été constatée (attestations des officines, ventes maintenues),
  • Zentiva a anticipé une livraison dès le 7 octobre 2021 et s’est mise en conformité rapidement avec la nouvelle réglementation entrée en vigueur le 1^er septembre 2021.
• En conséquence, le Tribunal administratif réduit le taux de 7,5 % à 6,5 %, soit une sanction ramenée à 220 215,84 €.

Enseignements clés:

• A la suite des vagues de pénalités post-rupture de l’amoxicilline en 2021, l’ANSM prend des sanctions « exemples » sur la base de son interprétation des textes. Le Tribunal rejette la demande d’annulation, mais réduit le montant de la sanction en raison des efforts correctifs de Zentiva, tout en ne s’écartant pas des lignes directrices de l’ANSM, point qui demeure contestable.

Faits :

Dans un contentieux engagé depuis 2020, la société Cook France (« Cook France ») conteste la validité des remises conventionnelles appliquées à son dispositif médical ZENITH BRANCH, inscrit sur la liste des produits et prestations remboursables (« LPP ») depuis 2013, et soumis à une clause de remise « prix-volume » prévue par une convention du 12 mars 2013 conclue entre Cook France et le CEPS.

Initialement fondée sur une population cible de 100 patients/an, la clause « prix-volume » avait été modifiée par avenant en 2017 pour porter le seuil à 200 patients/an. En 2018, à la suite d’un avis de la CNEDiMTS élargissant l’indication concernée, la population cible a été agrandie à 940 patients/an, sans renégociation de la convention.

Malgré plusieurs demandes de renégociation de la clause « prix-volume » adressées au CEPS par Cook France (en 2018, 2019 et 2020), le Comité n’a pas répondu. Pourtant, par décisions des 10 et 24 juin 2020 et 4 octobre 2021, le CEPS a appliqué la clause « prix-volume » préexistante lors de la détermination du montant des remises conventionnelles pour les années 2018 à 2020, application jugée inadaptée par Cook France en raison de l’élargissement de la population cible non pris en compte par le CEPS.

Après des recours gracieux partiellement rejetés, puis un contentieux devant le Tribunal administratif de Paris et la Cour administrative de Paris, le CE a rejeté le pourvoi de Cook France.

Le CE juge que :

• Dès lors que le CEPS n’entend pas résilier la convention fixant les modalités de calcul d’une remise et que les conditions visées à l’article L. 162-17-4 du CSS ne sont pas remplies, il n’est pas tenu de proposer un avenant à la convention.
• Le seul élargissement de la population cible ne suffit pas à rendre une clause de remise « prix-volume » illégale : même si la clause devient partiellement inadaptée aux nouvelles données cliniques, sa validité est maintenue tant qu’aucune erreur manifeste d’appréciation ou méconnaissance de l’article L. 165-4 du CSS n’est démontrée.

Enseignements clés :

• Le CE valide une pratique bien connue du CEPS qui consiste à considérer qu’une augmentation de la population cible suite à une extension de la population cible ne le contraint pas à modifier les clauses de remises.

Faits

• Par une décision du 29 janvier 2024, les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ont rejeté la demande de la société Invacare Poirier (« Invacare Poirier ») d’inscrire leur dispositif médical Aquatec Orca, siège télécommandé pour les personnes handicapées et à mobilité réduite qui se fixe par des ventouses au fond d'une baignoire sans adaptation spécifique et qui est transportable en étant plié, sur la liste des produits et prestations remboursables (« LPPR ») au motif que ce dispositif, dès lors qu’il relève de l’aménagement du logement de l’usager, ne peut légalement être inscrit sur la LPPR.
• Par une décision implicite de rejet du 13 mai 2024 et une décision explicite de rejet du 14 mai 2024, les ministres ont rejeté le recours gracieux d’Invacare Poirier tendant à l’annulation de la décision du 29 janvier 2024.
• Invacare Poirier demande au CE d’annuler pour excès de pouvoir l’ensemble de ces décisions et d'enjoindre à la ministre de la santé et de l'accès aux soins de se prononcer à nouveau sur la demande d'inscription d'Aquatec Orca sur la LPPR.

Décision

• Le CE annule les décision contestées et ordonne le réexamen de la demande d’inscription au motif que les ministres ont fait une inexacte application de l’article L. 165-1 du CSS dès lors qu’il résulte des dispositions de l’article 53 de la LFSS pour 2022, éclairées par les travaux parlementaires préalables à son adoption, que les « aides techniques à usage individuel favorisant l'autonomie de la personne dont la fonction n'est pas l'aménagement du logement de l'usager » visées à l’article L. 165-1 du CSS et pouvant être inscrites sur la LPPR, sont celles qui répondent aux besoins particuliers de la personne considérée et qui, n'étant pas intégrées dans le bâti de son logement, peuvent être utilisées par elle y compris lorsqu'elle réside temporairement hors de son logement.

Enseignement clés

• Le CE accepte d’examiner si le motif invoqué par les ministres pour refuser l’inscription d’un dispositif médical sur la LPPR repose effectivement sur les caractéristiques réelles de ce dispositif. En l’espèce, le CE estime que les ministres ont mal appliqué l’article L. 165-1 du CSS en considérant que le dispositif médical Aquatec Orca relevait de l’aménagement du logement de l’usager, excluant nécessairement son inscription sur la LPPR, alors même que ce dispositif n’était pas intégré dans le bâti du logement de l’usager puisqu’il était transportable en étant plié.

Faits :

La société Ost Développement conteste une décision par laquelle le CEPS a modifié de manière unilatérale les tarifs forfaitaires de responsabilité (« TFR ») et les prix limites de vente (« PLV ») de ses greffons Ostéopure, décision prise à la suite du refus de la société de modifier la convention tarifaire initiale conclue en 2020. La décision en litige prévoit deux décotes successives de 2,5 % du TFR et du PLV. La société demande l’annulation de cette décision et le rétablissement des anciens tarifs.

La société TBF – Génie tissulaire conteste une décision par laquelle le CEPS a fixé de manière unilatérale les TFR et PLV de ses greffons Phoenix, en lien avec ceux des greffons Ostéopure (Ost Développement). Elle demande l’annulation de la décision dans sa globalité ou, à titre subsidiaire, uniquement en ce qu’elle concerne les greffons Phoenix, ainsi que le rétablissement des anciens tarifs.

Le CE confirme que :

• Des CCP peuvent être désignés comme « à même visée thérapeutique » sans que cela n’affecte la légalité de la décision, dès lors qu’ils ont été identifiés par la CNEDiMTS.
• L’ancienneté d’inscription peut justifier une baisse tarifaire, y compris pour un produit inscrit sous description générique commune.
• Le CE rappelle que le critère de sécurité d’approvisionnement est facultatif : le CEPS peut ne pas le retenir, même si la production est réalisée en France ou en Europe. Cependant, puisque la LFSS pour 2025 a supprimé l’appréciation facultative du critère industriel et que la nouvelle LOM rappelle que la souveraineté sanitaire des produits innovants ou essentiels doit être récompensée, la position du CE pourrait être amenée à évoluer.

Enseignements clés:

• Le CE rejette l’ensemble des moyens et confirme la régularité de la décision, tant sur la forme que sur le fond, confirmant la position sans faille du Comité économique consistant à choisir parmi les comparateurs identifiés par la Haute autorité.

• S’agissant en revanche du critère légal de sécurité d’approvisionnement dont le Comité faisait une application extrêmement restreinte, cette position n’est plus valable depuis la LFSS pour 2025 et donc cet arrêt n’est plus pertinent sur ce point. La nouvelle appréciation par le CEPS de ce critère égal, devra probablement conduire à des contentieux …